Sylabus
Místa účinku léčiv. Struktura proteinů, struktura nukleových kyselin. Význam jednotlivých aminokyselin pro terciární strukturu proteinu a pro katalýzu biochemických reakcí.
In silico predikce 3D struktury proteinů. Homologní modely a možnosti jejich využití. Vytváření homologního modelu, automatizované webové služby pro tvorbu homologních modelů. Kritické hodnocení kvality homologního modelu. (Ramachandran plot).
Racionální přístupy k návrhu a vývoji nových léčiv. Kombinatoriální knihovny. Chemické informační systémy a databáze. Biologické informační systémy a databáze. Krystalografické databáze. Kritické posuzování kvality 3D struktury proteinů. Získávání dat z veřejně dostupných zdrojů (data mining).
Význam fyzikálně-chemických vlastností pro účinek léčiv. Metody in silico predikce fyzikálně-chemických vlastností sloučenin. In silico predikce farmakokinetických parametrů, metabolismu a toxicity sloučenin.
Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR) a vztahů struktura - fyzikálně-chemické vlastnosti (QSPR).
Interakce léčivo-receptor, mezimolekulové sily, vodíkové vazby.
Experimentální metody sledování interakce léčivo – receptor. Rentgenová krystalografická analýza, NMR experimenty, využití radioligandů, isotermická titrační kalorimetrie, změna teploty tání proteinu (thermal shift assay).
In silico metody sledování interakce léčivo – receptor. Molekulární docking. Molekulární dynamika.
Přehled metod molekulárního dockingu. Rigid docking, flexible docking. Vyhledávací funkce, algoritmus pro hledání konformerů, skórovací funkce. Přehled běžných programů pro molekulární docking a srovnání jejich funkcí. Volně dostupné programy (AutoDock Vina, DOCK), komerčně dostupné programy, online dokovací služby (servery).
Kritické hodnocení výsledků molekulárního dockingu. Speciální využití molekulárního dockingu – virtuální screening (HTVS), modifikace ligandu (ligand growth).
Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (Structure-based drug design).
Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (Ligand-based drug design). QSAR. Farmakoforové modely. 3D-QSAR.
Případové studie. Příklady významných účinných látek vyvíjených či vyvinutých s metodami počítačem podporovaného návrhu léčiv (Computer Aided Drug Design, CADD).
Anotace
Cílem předmětu je seznámit studenty se základními metodami počítačem podporovaného vývoje léčiv (Computer Aided Drug Design, CADD). Metody CADD jsou dnes rutinně využívány k racionálnímu návrhu nových biologicky aktivních molekul (léčiv). Studenti se seznámí se základními teoretickými principy modelování malých molekul (léčivo), biologických struktur (receptor) a jejich vzájemných interakcí. Důraz bude kladen na praktickou aplikaci těchto metod, která bude procvičována v rámci seminářů. Cílem předmětu je základní orientace studentů v metodách CADD a pochopení jejich principů a možností využití. Po absolvování předmětu by student měl být schopen samostatně vypracovat jednoduchý projekt CADD.
Témata: Místa účinku léčiv, Struktura proteinů, Informační systémy a databáze, In silico predikce fyzikálně-chemických vlastností, Interakce léčivo-receptor, Experimentální metody sledování interakce léčivo - receptor, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (structure-based drug design), Molekulární docking. Molekulární dynamika, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (ligand-based drug design), Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR), Farmakoforové modely, Případové studie.