Syllabus
1. Základní strategie objevování nových biologicky aktivních látek. Hledání výchozích strukturních typů („hit compounds"). Systematický, intenzivní náhodný, a „high throughput" screening. Analogie se známými farmaky.
Využití poznatků z klinické praxe. Přírodní látky jako výchozí sloučeniny. 2 Strukturně-aktivitní vztahy (SAR) 1: Návrh strukturních analogů. Homologie a alterace uhlovodíkových částí.
Změny meziatomových vzdáleností. Klasické a neklasické bioisostery. 3 Strukturně-aktivitní vztahy (SAR) 2: stereochemie. 4 Počítačový návrh léčiv I (Proteiny jako cíle terapeutického zásahu: jejich struktura a funkce. Vazba ligandu do molekulového cíle. Afinita a potence ligandu. Reprezentace molekulární struktury v počítači lineární reprezentace, otisky prstů, molekulové deskriptory. Podobnostní vyhledávání - podobnostní koeficienty, shluková analýza). 5 Konformační vlastnosti jako důležitý prvek SAR. Zjednodušení struktury známých léčiv vedoucí k lepším farmakologickým a farmakodynamickým vlastnostem. 6 Počítačový návrh léčiv II (Virtuální screening ligandové a strukturní metody. Farmakoforové modelování. QSAR - kvantitativní vztah mezi strukturou látky a její biologickou aktivitou, vývoj QSAR modelů. Molekulární dokování - konformační prohledávání, skórovací funkce, limity). 7 Kombinatoriální medicinální chemie. Vysokorychlostní syntéza v roztoku a principy purifikace produktů. Syntéza na pevné fázi. Moderní metody kombinatoriální chemie. 8 Od potenciálního léčiva (drug candidate) k léčivu použitelnému v klinice. Modelování absorpce, distribuce, metabolismu, exkrece a toxikologie (ADME-Tox). 9 Chemické modifikace farmak vedoucí ke zlepšení farmakokinetických vlastností. Modifikace léčiv vedoucí k potlačení jejich nežádoucích vlastností. Příprava profarmak. Řešení problémů s rozpustností léčiv a jejich biologickou dostupností. 10 Vznik vývoj a překonávání lékové resistence. Mechanismus vzniku resistence, diagnostika resistentních forem patogenů a cílů terapeutického zásahu, vývoj druhé generace léčiv. 11 Molekuly and medicína I: příklady návrhu a vývoje účinných léčiv proti závažným chorobám. Virostatika: inhibitory DNA polymeras neuraminidas a virových proteas. 12 Molekuly a medicína II: vývoj a testování protinádorových léčiv. Inhibitory kinas ovlivňování buněčného cyklu,
GPCR. 13 Molekuly a medicína III: Příběh inhibitorů PARP jako účinných protinádorových léků.