Sylabus
1. Všeobecné informace – cíle přednášky, zaměření a okruhy témat; Úvod – minulost a současnost vývoje léčiv; délka a cena vývoje léčiva.
2. Drug-like properties and druggable targets – vymezení pojmů; vyhodnocení molekulárních vlastností z hlediska drug-likeness, molekulární deskriptory (Lipinski, MPO...), chemický prostor; Molekulární cíle léčiv – (non)druggable targets, druggability, vztah k chemickému prostoru
3. In vitro farmakologie – druhy biochemických testů (in vitro assays), „molekulární“ vs. fenotypické testování, hlavní cíle molekulárních testů: enzymy (druhy inhibice, enzymové testy, enzyme coupled assays), receptory (vazebný vs. funkční test, FRET, GPCRs…), iontové kanály,…; fenotypické testování – užití, výhody a limity, příklady (penicilin, antimykotika…); HTS – testování s vysokou propustností, jamkové assaye, knihovny.
4. In vitro farmakokinetika – definice, pojmy: DMPK, ADME(Tox); osud léčiva v oranizmu; zásadní vliv in vitro PK testování na (ne)úspěch vývoje nového léčiva (historické okénko); základní druhy a metody testování: absorbce (CaCo2, pasivní vs. aktivní transport, BBB), metabolismus (jaterní mikrozomy, cytochrom P450, inhibice/indukce metabolizmu léčivem, fáze I a fáze II, zajímavost: toxicita paracetamolu, mezidruhové rozdíly), vazba na bílkoviny krevní plazmy (HSA/AAG, vliv na dostupnost léčiva).
5. In vivo farmakokinetika – vztah k in vitro PK, osud léčiva v organizmu (opak.); role krve (plazmy) jako centrálního kompartmentu, druhy testovacích organizmů v různých fázích projektu; způsoby administrace; odebírání a zpracování krevních vzorků; analýza vzorků (LC/MS/MS); farmakokinetické parametry (AUC, Vd, T1/2, Cl, Vmax, Tmax, % F) a žádané hodnoty parametrů pro léčivo ve vývoji; 1 a 2 kompartmentový model PK; parametry na dávkování závislé a nezávislé; distribuce léčiva mezi krev a tkáně (limitace analýzy B/P).
6. In vivo farmakologie – definice a vztah k ostatním částem preklinického vývoje lečiv; zákony a etika (pravidlo "tří R"); historická perspektiva; možnosti, limity a alternativy zvířecích modelů; základní aspekty plánování in vivo studie (druh, pohlaví, věk, dávkování...); typy in vivo modelů nemocí ("snadné" a "složité," spontánní a indukované - genetické, fyzické, chemické, xenograft) a způsoby jejich vyhodnocení; příklad 1: Parkinsonova choroba (chemická indukce); příklad 2: Huntingtonova choroba (genetická indukce); příklad 3: "rakovina" (xenograft).
7. Patentové právo – co je to patent a jeho význam pro vývoj léčiv, druhy patentových přihlášek, podmínky udělení patentu, pojmy (provisional/non-provisional patent, priority date,…), délka ochrany a vypršení patentu, generický výzkum.
8. Medicinální chemie: pojivo předchozích disciplín (flow chart); multiparametrové balancování vlastností molekuly, historické přístupy, moderní, SAR, fragment-based screening, hit to lead, lead optimization, farmakofor, bioizoster, rozpustnost, PAINS, proléčiva teoreticky...
9. Medicinální chemie: syntetické metody a chemické postupy v „drug discovery“ projektech („kup co jde koupit, syntetizuj, co koupit nejde“); peptidové kaplingy, reakce katalyzované přechodnými kovy, nejběžnější chránící skupiny; kombinatoriální chemie; monitorování reakcí (LCMS), izolace a čištění produktů (důraz na jednoduchost a rychlost).
10. 1-2 „drug discovery“ případové studie (výběr z následujících: retrovirostatika - ÚOCHB/Holý, Penicilin – historický přístup, Captopril – moderní přístup).
11. Bilogická léčiva: definice, rozdíly mezi „small molecule“ a „biologics,“ jejich výhody a nevýhody, druhy biologických léčiv, monoklonální protilátky, antibody-drug conjugates.
12. Test.
Anotace
Přednáška si klade za cíl předat posluchačům přehled základních vědomostí potřebných při účasti v multidisciplinárních projektech zabývajících se preklinickým vývojem nových léčiv. Přednáška si neklade za cíl hloubkový rozbor jednotlivých témat – spíše přátelské seznámení s multioborovou problematikou.
Přednáška začne obecným úvodem a seznámením s paradigmatem „target-based drug discovery.“ Postupně budou představována jednotlivá témata a vědní obory v přibližně chronologickém pořadí, které odpovídá zapojování jednotlivých disciplín do hypotetického výzkumného projektu. Probíraná témata budou zahrnovat vlastnosti molekul potřebné pro jejich úspěch jako léčiva, popis a vlastnosti molekulárních cílů léčiv, druhy in vitro a in vivo testů nezbytných pro vyhodnocení vlastností kandidátních sloučenin a parametry sledované v těchto testech, zvířecí modely nemocí pro ověření funkce vyvíjeného léčiva, postupy při návrhu a optimalizaci vlastností léčiva, syntetické postupy přípravy léčiv, patentovou ochranu.
Přednáška se nezabývá klinickými fázemi vývoje léčiv.