3'-Deoxy fosforamidátové dinukleosidy jako vylepšené inhibitory subgenomického replikonu viru hepatitidy C a NS5B polymerizační aktivity
Abstrakt
Fosforamidátové dinukleosidy pojmenované "GC 3'-OH" série a nesoucí různé fosforamidátové spojky byly již dříve studovány jako inhibitory viru hepatitidy C (HCV). Aby se zvýšila efektivnost těchto dinukleotid ů, syntetizovali jsme novou "GC 3'-H" sérii potenciálních terminátorů syntetizovaného vlákna nukleové kyseliny.
Ukázali jsme, že jejich inhibiční potence je silně zvýšena zavedením nových neutrálních a negativně nabitých fosforamidátových postranních řetězců. Jejich inhibiční efekt na HCV NS5B polymerázu byl stanoven in vitro a v HCV subgenomickém replikonu obsahujícím Huh-6 buňky.
Jak se dalo čekat, 3'-H sloučeniny jsou více potentní než jejich 3'-OH protějšky v inhibici aktivity HCV polymerázy. Nejpotentnější 5'-fosforylovaný dinukleotid nesoucí nabitý amidický postranní řetězec 7, vykazuje IC(50) hodnotu 8 μM in vitro a EC(50) hodnotu 2.6 μM v HCV subgenomickém replikonu.
Je zde prezentován molekulární model interpretující přínos způsobený 3'-H-cytidinovou modifikací.