Abstrakt
V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami.
Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního poškození během biliární obstrukce u potkanů bylo provedeno komplexnímí biochemickými a histologickými vyšetřeními společně s hodnocením změn v enzymových a transportních mechanizmech žlučových kyselin (ŽK), bilirubinu, cholesterolu a železa. Podávání pravastatinu zvířatům s podvazem žlučovodu navodilo významné změny, které se lišily v závislosti na aplikované dávce (1 nebo 5 mg/kg/den).
Zatímco ve skupině s dávkou pravastatinu 1 mg/kg byl pozorován pokles plazmatických koncentrací ŽK, bilirubinu a cholesterolu a proliferační a fibrotické změny byly v porovnání s neléčenou skupinou zmírněny, ve skupině s dávkou pravastatinu 5 mg/kg byla zaznamenána zvýšená mortalita a výsledky biochemických a histologických šetření byly v porovnání s neléčenou skupinou zhoršeny. Získaná data umožnila demonstrovat a vysvětlit příznivý vliv pravastatinu na jaterní postižení navozené obstrukční cholestázou.
Jako zcela zásadní se jeví správná volba dávky léčiva. Účinek samotný zahrnuje řadu regulačních a exekutivních mechanizmů a není spojen s hypocholesterolemickým efektem léčiva. Lze ho tedy řadit k plejádě takzvaných pleiotropních účinků statinů.