Vznik Československa v roce 1918 Veselí nad Moravou příliš nezasáhl. Město i nadále zůstalo zemědělským a živnostenským městem s minimem průmyslu.
To i přesto, že po roce 1918 vznikly dvě továrny, a to Reichsfeldovy obuvnické závody (později firma Standart) a nábytkářský závod Beer a Žádník. Města se dotkla i pozemková reforma, díky níž více než 200 Veselanů získalo příděl půdy.
Pozoruhodný je i kulturní, spolkový a sportovní život obyvatel Veselí po roce 1918. Ve městě působilo téměř 50 organizací, které se aktivně zapojovaly do života ve městě a na konci 30. let se aktivně podílely i na všech činnostech spjatých s obranou republiky.
Po vzniku Protektorátu Čechy a Morava se každodenní život veselských obyvatel příliš nezměnil, s výjimkou židovských a romských obyvatel, kterých se dotkla rasová diskriminace. Část obyvatel se zapojila i do protifašistického odboje a někteří obyvatelé bojovali na východní i západní frontě.