Vazba vIRF-3 proteinu kódovaného virem Kaposiho Sarkomu na F-box Skp2 ubiquitin ligázy a její vliv na funkci a stabilitu c-Myc onkoproteinu
Abstrakt
Virus Kaposiho sarkomu je herpesvirus asociovaný se všemi klinickými formami Kaposiho sarkomu, primárního exudativního lymfomu a Castlemanovy choroby. vIRF-3 je KSHV latentní gen, jenž je nezbytný pro proliferaci a přežití KSHV pozitivních lymphoidních buněk. Díky přímé asociaci s c-Myc a také stimulaci jeho transkripční aktivity, přispívá vIRF-3 ke KSHV-asociované patogenezi.
V této studii jsme ukázali přímou interakci vIRF-3 s Skp2, který je klíčovým komponentem SCFskp2 ubiquitin ligázového komplexu. Skp2 působí jako transkripční kofaktor c-Myc a má tak vliv na regulaci jeho proteinové stability a transkripční aktivity.
Vazba vIRF-3 s Skp2 tak přispívá k aktivaci promotorů regulovaných c-Myc a tedy k aktivaci c-Myc dependentní transkripce cílových genů. Krom toho buňky overexprimující vIRF-3 vykazují zvýšené množství ubiquitinace c-Myc, což poukazuje na nutnost ubiquitinace c-Myc pro jeho funkci.
Vlivem vIRF-3 také dochází k signifikantnímu prodloužení half-life c-Myc proteinu. Tyto výsledky tak naznačují přímý vliv vIRF-3 na stabilitu a funkci c-Myc v PEL buňkách což následně přispívá k deregulaci růstu a diferenciace těchto buněk.