Inhibice peptidyl-prolyl-isomerazy Pin1 zvyšuje odpověď u buněk akutní myeloidní leukémie na podání retinové kyseliny cestou stabilizace receptoru RAR alfa a PML-RAR alfa
Abstrakt
Peptidyl-prolyl izomeráza Pin1 mění svoji vazbou konformaci některých fosforylovaných proteinů. Receptor kyseliny retinové RARalpha a specifický receptor promyelocytární leukémie PML-RARalpha přímo reaguje s Pin1.
Zvýšená exprese Pin1 inhibuje na ligandu závislou aktivaci RARalfa a PML-RARalfa. Tato inhibice je uvolněna pomocí Pin1 cílené interference RNA a farmakologické inhibice katalytické aktivity Pin1.
V případě linií buněk akutní myeloidné lekémie HL-60 a NB4 Pin1 reaguje s RARalfa a PML-RARalfa. Suprese Pin1 v těchto buněčných liniích stabilizuje RARalfa a PML-RARalfa a vede ke zvýšené senzitivitě cytodiferenciačně působící kyseliny retinové ATRA.
Velmi podobné působení bylo možné pozorovat v případě inhibice Pin1 specifickým inhibitorem a aplikací ATRA v čerstvě izolovaných buňkách akutní myeloidní leukémie (M1-M4). Naše výsledky přispívají ke složitým mechanismům regulace jakým nukleární receptory kyseliny retinové působí.
Předpokládáme, že ovlivnění Pin1 bude hrát důležitou roli ve zle.