Biochemická a strukturální analýza 14 mutovaných ADSL enzymových komplexů a její korelace s fenotypovou heterogenitou deficitu adenylosukcinátlyázy
Abstrakt
Deficit adenylosukcinátlyázy (ADSL), dědičné onemocnění purinového metabolismu, vede k těžkému neurologickému poškození a k akumulaci defosforylovaných substrátů ADSL – SAICAribosidu (SAICAr) a sukcinyladenosinu (S-Ado) – v tělních tekutinách. Tíže postižení se liší a koreluje s poměrem koncentrací S-Ado/SAICAr.
Cílem této práce bylo na základě biochemických a strukturálních analýz vysvětlit rozdílný poměr substrátů. Za tímto účelem jsme připravili a charakterizovali 19 mutovaných ADSL proteinů, které odpovídaly 16 dobře klinicky charakterizovaným genotypům.
Zjistili jsme, že tíže klinického projevu deficitu ADSL koreluje se zbytkovými enzymovými aktivitami příslušných mutovaných ADSL komplexů a pravděpodobně není způsobena vytvořením unikátního katalytického místa s rozdílnou aktivitou vůči substrátům ADSL. Předpokládáme tedy, že hodnota poměru koncentrací S-Ado/SAICAr není příčinou rozdílné klinické závažnosti onemocnění, ale je závislá na vývoji pacienta a jeho mozkové tkáně.