Abstrakt
Hirschsprungova choroba (HSCR) je vrozené vývojové onemocnění enterického nervového systému. Příčinou je chybějící intramurální inervace určitého úseku střeva.
Postižený střevní úsek je trvale stažen a zdravé střevo nad ním se postupně dilatuje a vytváří megakolon. Rozlišuje se několik variant HSCR podle délky postiženého úseku střeva.
HSCR se vyskytuje izolovaně nebo syndromicky, sporadicky (80 %) nebo familiárně (20 %). Genetická podstata HSCR je komplexní, je známo 12 příčinných genů zapojených v různých signalizačních kaskádách.
Majoritním genem je RET proto-onkogen, kde se nalézají příčinné inaktivující mutace nebo predispoziční varianty v kódující i nekódující části genu. Dalšími geny jsou geny zapojené do RET/GDNF kaskády nebo EDNRB/ENT3 kaskády a s nimi spojené transkripční faktory modulující aktivitu těchto drah.
Tyto dráhy a faktory spolu souvisejí a vzájemně se ovlivňují. Kromě příčinných genů je známa řada modifikujících genů, které mohou ovlivňovat fenotyp HSCR.
Poznáním genetické podstaty HSCR je možné odhalit příčinu vzniku HSCR, zjistit dědičnost a penetranci jednotlivých mutací. Protože RET proto-onkogen je také příčinou vzniku medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), jsou pacienti s HSCR ve zvýšeném riziku MTC a všichni pacienti by měli být doporučeni ke genetickému screeningu.