GABA-a receptor - změny v expresi messengerových RNA jeho specifických podjednotek provázející rozvoj tolerance a závislosti na benzodiazepinech
Abstrakt
GABA-A receptor - změny v expresi messengerových RNA jeho specifických podjednotek provázející rozvoj tolerance a závislosti na benzodiazepinech Benzodiazepiny - široce používané anxiolytické, sedativně-hypnotické a protikřečové látky, se váží na specifické místo GABA-A receptoru, a při akutní aplikaci modulují GABAergní neurotransmisi zvyšováním frekvence otevírání Cl - kanálu. Experimentální i klinické zkušenosti potvrzují, že chronické podávání benzodiazepinů vyúsťuje obvykle do navození tolerance, provázené sníženou citlivostí CNS k účinkům, nutnosti zvyšování jejich dávek, a k projevům syndromu z odnětí po náhlém vysazení těchto léčiv, který vzniká především při použití benzodiazepinů s rychlou eliminací, vysokou vazebnou afinitou a s triazolovou strukturou.
Jaký je podklad vzniku těchto nežádoucích jevů, zůstává otázkou? Jedním z molekulárních mechanismů vzniku tolerance a závislosti na benzodiazepinech by mohly být změny v expresi genů kódujících podjednotky GABA-A receptoru, provázející jejich chronické podávání a způsobující posuny ve složení a kompozici výsledného receptoru. Zjištění případných změn v expresi messengerových RNA podjednotek GABA-A receptoru by mohlo alespoň částečně vysvětlovat snížený účinek konvenčních benzodiazepinů při jejich dlouhodobém podávání i vznik syndromu z odnětí po náhlém vysazení těchto léčiv.
Ve studiích, zaměřených na sledování posunů v hladinách messengerových RNA GABA-A receptoru po chronické aplikaci plných agonistů benzodiazepinového vazebného místa (diazepam) bylo zjištěno, že dochází k reverzibil- nímu snižování exprese genů především pro a1 (do určité míry i g2S a g2L) podjednotku GABA-A receptorového komplexu ve vybraných oblastech mozku experimentálních zvířat - ve frontoparietální motorické kůře a v hipokampu u krys. V protikladu k tomu, chronickou aplikaci parciálních agonistů benzodiazepinového vazebného místa (imidaze- nil) obvykle neprovází vznik tolerance a závislosti, a exprese genů pro podjednotky GABA-A receptoru se nemění.
Změny v expresi genů specifických podjednotek GABA-A receptoru spojené především se snižováním hladin některých jejich messengerových RNA mohou mít tedy určitý vztah ke vzniku nežádoucí tolerance k účinkům a i fyzické závislosti, provázené syndromem z odnětí při dlouhodobém podávání léčiv typu plných agonistů benzodiazepinového vazebného místa, jako je diazepam.