Zvyšování analgetické účinnosti při kombinaci gabapentinu s nesteroidními antirevmatiky tlumícími cyklooxygenázu 2
Abstrakt
Zdůvodnění a cíle: V několika klinických studiích byla zjištěna vyšší analgetická účinnost při kombinaci gabapentinu (GBP) s nesteroidními antirevmatiky (NSA ); dosavadní výsledky jsou však limitované a rozporuplné. V této preklinické studii jsme se snažili ověřit uvedené výsledky a zjistit, zda zvyšování analgetické aktivity kombinací GBP s NSA nezávisí na jejich selektivitě v inhibici cyklooxygenázy 1 a 2 (COX-1 a 2).
Metoda: Analgetická účinnost kombinací GBP se šesti NSA lišícími se v míře inhibice COX-1 a 2 byla zjišťována v testu peritoneálního dráždění u myší. NSA se lišily v míře inhibice COX-1 a 2: NSA způsobující selektivní inhibici COX-2: etorikoxib, celekoxib, preferenční inhibici COX-2 nimesulid, neselektivní inhibici COX-1 a 2 diklofenak (s převahou inhibice COX-2) a ibuprofen (s převahou inhibice COX-1) a selektivní inhibici COX-1 FR 122047.
Interakce GBP s NSA byly hodnoceny izobolografickou analýzou, která umožňuje odlišit supra-aditivní (synergické) interakce od pouze aditivních a sub-aditivních. Míra synergie (supraaditivity) kombinací GBP s NSA byla měřena pomocí interakčního indexu gama (γ = experimentální ED 50/teoretická ED 50; čím nižší γ, tím vyšší supra-aditivita).
Výsledky: GBP i všechna NSA způsobila dávkově závislé analgetické účinky. Nejvyšší synergie (supra-aditivita) byla zjištěna při kombinaci GBP s nejvíce selektivním COX-2 inhibitorem etorikoxibem (γ = 0,13).
Synergie kombinace GBP s méně selektivními COX-2 inhibitory byla poněkud slabší, ale ještě statisticky signifikantní (γ pro celekoxib 0,30, nimesulid 0,58, diklofenak 0,35), kombinace GBP s neselektivním COX-1 a 2 inhibitorem ibuprofenem (s převahou inhibice COX-1) byla pouze aditivní (γ = 1,12) a se selektivním COX-1 inhibitorem FR 122047 byla dokonce sub-aditivní (γ = 1,45). Závěry: Výsledky svědčí pro závislost velikosti supra-aditivity kombinací GBP s NSA na míře jejich relativní inhibice COX-2: čím je tato vyšší, tím vyšší je supra-aditivita.
To by mohlo vysvětlit některé rozporuplné klinické výsledky a podpořit další využití kombinací GBP s NSA typu selektivních COX-2 inhibitorů (etorikoxibu, celekoxibu) nebo preferenčních COX-2 inhibitorů (nimesulid, meloxikam, diklofenak) při léčení bolesti u lidí