Infekční mononukleóza je vyvolána nejčastěji herpetickým virem Epstein-Barrové (EBV), asi v 10-20 % případů má jinou etiologii, zejména cytomegalovirus, vzácně i jiné patogeny. Onemocnění je známé poměrně dlouho, poprvé bylo popsáno Filatovem a Pfeifferem již na konci 19. století a bylo nazýváno "žlázová horečka".
Etiologie onemocnění však byla dlouho neznámá, až v 50. letech 20. století byl EBV objeven Epsteinem u pacientů s Burkittovým lymfomem a ještě později byl určen jako hlavní etiologické agens infekční mononukleózy. Bylo zjištěno, že infekční mononukleóza vzniká vždy u pacientů bez protilátek proti EBV a naopak většina populace tyto protilátky má, aniž prodělala infekční mononukleózu.