Antigen prezentující buňky pacientů s X-vázanou agamaglobulinémií mají defekt v produkci IL-6 a TNF-alfa po stimulaci Toll-like receptoru 8
Abstrakt
Agamaglobulinemie vázaná na chromozom X (XLA) je způsobena mutacemi v genu, který kóduje Brutonovu tyrosin kinázu (Btk). Btk hraje důležitou roli ve vývoji a diferenciaci B lymfocytů v kostní dřeni, a porucha funkce Btk vede tedy k deficitu B lymfocytů v periferní krvi.
Kromě klíčové role Btk pro vývoj B lymfocytů je tento enzym exprimován i v dalších buněčných populacích včetně myeloidních buněk. A právě funkce Btk v myeloidních buňkách není v současné době zcela objasněna.
Na základě recentních prací, které naznačují, že Btk hraje roli v signalizaci přes Toll-like receptory (TLR), jsme v této práci studovali expresi a funkci TLR v dendritických buňkách pacientů s XLA. Prokázali jsme, že absence Btk neovlivňuje počet cirkulujících dendritických buněk.
Dendritické buňky pacientů s XLA mají podobnou expresi TLR jako DC zdravých dárců a stimulace specifickými agonisty TLR-1/2, TLR-2/6, TLR-3, TLR-4 a TLR-5 vede ke změnám fenotypu a funkčním změnám srovnatelným se zdravými dárci. Důležitým zjištěním je, že jsme u pacientů s XLA nalezli výrazný defekt v produkci IL-6 a TNF-α po stimulaci TLR-8 jednovláknovou RNA.
Identifikace narušené signalizace přes TLR -8 je velmi zajímavá ve vztahu ke klinické prezentaci pacientů s XLA. Ačkoli pravidelná substituce imunoglobuliny zabezpečí dostatečné hladiny cirkulujících protilátek, pacienti s XLA často trpí těžkými infekcemi enteroviry.
Nedostatečná reaktivita na virovou jednovláknovou RNA zřejmě přispívá k vysoké náchylnosti pacientů s XLA k těmto virům.