Studium mechanismů agresivity akutní myeloidní leukemie v myším modelu nesoucím mutace genů Spi1 (PU.1) a Trp53
Abstrakt
Dizertační práce, UK v Praze, 190 s. Snížení hladiny PU.1 v hematopoetických kmenových a progenitorových buňkách (HSPCs) je primárním mechanismem pro rozvoj akutní myeloidní leukémie (AML) u myší s homozygotní delecí "upstream regulatory element" (URE) genu PU.1. p53 je tumor supresorový gen, který je často mutovaný u lidských hematologických malignit (včetně AML) a přispívá k jejich agresivitě; navzdory tomu jeho genetická delece nezpůsobuje u myší AML.
Delece p53 u myší PU.1ure/ure (PU.1ure/urep53-/-) způsobuje agresivní formu AML se zkrácenou dobou celkového přežití. PU.1ure/urep53-/- progenitory exprimují signifikantně nižší hladinu PU.1.
Zaměřili jsme se proto na mechanismy, jež za nepřítomnosti p53 přispívají ke snižování hladiny PU.1 v PU.1ure/urep53-/- progenitorech. Nalezli jsme vliv onkogenů: Myb a jeho cíle mikroRNA miR-155 na downregulaci PU.1 u agresivní myší AML.
Inhibicí onkogenů Myb nebo miR-155 in vitro dochází u AML progenitorů k znovuobnovení hladin PU.1 a ztrátě leukemického buněčného růstu podobně jako při obnově exprese PU.1. Transientní potlačení exprese p53 ukázalo, že dráha MYB/miR-155/PU.1 je cílem p53, která se aktivuje brzy po ztrátě p53.
Deregulace MYB a miR-155 spojená s poklesem hladiny PU.1 byla také pozorováná v lidské AML, což naznačuje, že nově objevená onkogenní dráha p53/MYB/miR-155/PU.1 může být zapojena do patogeneze lidské agresivní AML charakterizováné mutací p53.