Abstrakt
Inaktivace tumor supresorových genů BRCA1 a BRCA2 vede ke vzniku některých maligních nádorů, především karcinomu mléčné žlázy a ovaria. Ke ztrátě funkce těchto genů může dojít následkem germinálních a somatických mutací nebo epigenetických změn.
Germinální mutace jsou podstatou syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovaria. Defekt genů BRCA1/2 vyústí v poruchu homologní rekombinace, což je základní mechanismus reparace dvouřetězcových zlomů DNA.
Výsledná genomická nestabilita je doprovázena vysokým rizikem nádorové transformace buňky. V pozitivním smyslu se defekt homologní rekombinace projeví ve zvýšené senzitivitě nádorů vůči chemoterapeutikům ze skupiny platinových derivátů, které přímo poškozují strukturu DNA.
Novou generací protinádorových léčiv jsou inhibitory poly(ADP-riboso) polymerázy (PARP) zaměřené na potlačení opravy jednořetězcových zlomů DNA. V nádorech s poruchou homologní rekombinace vedou PARP inhibitory k akumulaci poškození DNA a k zániku nádorových buněk mechanismem syntetické letality.
Platinové deriváty a PARP inhibitory jsou účinné nejen u nádorů s germinálními a somatickými mutacemi genů BRCA1/2, ale i u sporadických karcinomů s epigenetickou inaktivací těchto genů, případně s defekty dalších nezávislých genů účastnících se regulace homologní rekombinace. Pro tento fenomén je vyhrazen termín "BRCAness".
Ke stanovení BRCA1/2 statutu slouží mutační analýza, která je však vzhledem k značné délce genů BRCA1/2 a širokému spektru možných genetických změn obtížná. V současnosti se proto optimální metodikou k jejich hodnocení jeví sekvenování nové generace (next generation sequencing).
Otázkou budoucnosti zůstává vývoj spolehlivých postupů testování BRCAness u sporadických nádorů a snaha o potlačení rezistence nádorových buněk k platinovým derivátům a PARP inhibitorům.