Význam deregulace mikroRNA v molekulární patogenezi a histologické transformaci folikulárního lymfomu
Abstrakt
Východiska: Molekulární patogeneze folikulárního lymfomu (FL) je charakteristická významnou úlohou deregulace epigenetických regulátorů. Významná část případů FL je spojena s aberantní expresí krátkých nekódujících regulačních molekul, tzv. mikroRNA (miRNA).
V naší práci jsme studovali asociaci změn exprese miRNA s histologickou transformací FL do difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Materiál a metody: Pro identifikaci změn hladin miRNA během transformace FL byla provedena globální analýza exprese 377 miRNA u 16 vzorků (8 párů) pacientů s FL vs. transformovaným FL (tFL) (TLDA miRNA karty; Thermo Fisher Scientific).
Asociace exprese vybraných miRNA s klinicko-biologickými charakteristikami a cílovými proteiny byla dále analyzována v kohortě 89 pacientů s FL. Výsledky: Analýza párových FL-tFL odhalila pět miRNA se statisticky významnou změnou exprese (p 20 %), vyšším rizikovým skóre FLIPI (>=3) a kratším celkovým přežitím pacientů.
Dále jsme potvrdili, že tato miRNA reguluje ve FL hladiny proteinu FOXP1. Pacienti s vysokou expresí FOXP1 (> 70 % pozitivních buněk) měli kratší celkové přežití ve srovnání s pacienty s nízkou expresí FOXP1 (< 30 % pozitivních buněk).
Hladiny proteinu FOXP1 byly také vyšší ve většině vzorků tFL oproti FL před transformací. Závěr: Popsali jsme miRNA spojené s transformací FL do agresivnějšího DLBCL a konkrétní miRNA, která může sloužit jako dobrý prognostický marker.
Zjistili jsme, že na úrovni molekulárních drah se pokles hladin této tFL-asociované miRNA projevuje zvýšenou expresí FOXP1 a předpokládáme, že právě zvýšená aktivita tohoto proto-onkogenu přispívá k histologické transformaci FL.