Abstrakt
Výsledky léčby Hodgkinova lymfomu (HL) patří mezi největší úspěchy v moderní onkologii. 70-80 % pacientů jsou mladí lidé ve věku 17-35 let, z nich dlouhodobě přežívá (podle stadia a rizikových faktorů) 75-95 % nemocných a jejich životní naděje je v současné době více než 40 let. Bohužel, pozdní následky úspěšné léčby (především kardiotoxicita a sekundární malignity) zvyšují morbiditu i mortalitu vyléčených pacientů ve srovnání s běžnou populací.
Pacienti s progresí/relapsem HL (RR HL) mají jen padesátiprocentní naději na vyléčení pomocí 2. linie léčby. Indikovaná je záchranná (salvage) terapie s vysokodávkovanou chemoterapií následovaná podporou transplantací autologních kmenových buněk (HDT + ASCT).
Pacienti, u kterých z nějakého důvodu není únosná transplantace, dostávají jen standardní záchrannou léčbu, obvykle s platinovými cytostatiky. Špatnou prognózu mají nemocní, kteří po 1. linii léčby nedosáhli kompletní remise (CR), a pacienti, u nichž onemocnění progredovalo do 3 měsíců po terapii a/nebo během prvního roku po ukončení primární léčby (časný relaps). Osud pacientů s primárně refrakterním onemocněním nebo pacientů s druhým relapsem po HDT + ASCT (RR HL) je smutný - většinou umírají během dvou až tří let.
Velkou naději však v posledních letech přinesly studie s ADC (anti-drug conjugate) brentuximab vedotinem (BV), tvořeným monoklonální protilátkou anti-CD30 navázanou bílkovinným můstkem na mitotický toxin MMAE (monomethyl auristatin E). Brentuximab vedotin působí selektivně jen na CD30-pozitivní buňky: konjugát se naváže na receptor CD30 Hodgkinovy buňky a buňky Reedové/Sternbergovy (H/RS buňky) a je transportován do lyzosomu.
Lyzosomální proteázy štěpí bílkovinnou vazbu monoklonální protilátky anti- CD30 a toxického MMAE, který způsobí destrukci tubulů (cytoskeletu), tím indikuje zástavu buněčného cyklu a apoptózu nádorové buňky. Buněk tumoru, H/RS buněk, je v postižené lymfatické uzlině jen 0,5-1 %, ostatní jsou buňky zánětlivého pozadí.
Výsledkem je léčba přísně cílená jen na nádorové buňky. Celková četnost léčebných odpovědí (ORR - overall response rate) po léčbě BV u pacientů s RR HL byla 75 %, z toho kompletní remise dosáhlo 34 pacientů (33 %).
Povzbudivé je konečné hodnocení studie s pacienty s RR HL, která dokumentuje pětileté trvání kompletní remise u části těchto nemocných, léčených jen monoterapií BV. U 13 ze 34 pacientů (38 %) trvala CR v době posledního hodnocení více než 5 let; devět z těchto 13 pacientů (tj. 9 % všech zařazených do studie) bylo léčeno jen BV, bez další konsolidační léčby alogenní transplantací kmenových buněk. Četnost pětiletého OS celého souboru (102 pacientů) je 41 % a četnost pětiletého PFS činí 22 %; pacienti, kteří dosáhli CR po léčbě BV, mají pětileté OS 64 % a pětileté PFS 52 %.
Konečné hodnocení prokázalo, že část nemocných s RR HL je léčitelná jen monoterapií BV. Profil toxicity BV je poměrně příznivý.
Z nežádoucích vedlejších účinků je nejvýznamnější neurotoxicita (v závislosti na kumulativní dávce BV). Způsobuje ji antitubulární působení MMAE v distálních neuronech.
Periferní senzorickou neuropatii má více než 50 % pacientů (= 3), periferní motorická neuropatie se vyskytuje u přibližně 10 % pacientů (< 5 % stupně 3). U přibližně poloviny pacientů neuropatie vymizí, u jedné třetiny přetrvává v mírné formě.
Závažnými, i když vzácnými nežádoucími vedlejšími účinky jsou akutní pankreatitida, těžké kožní reakce a progredující multifokální leukoencefalopatie. Pravděpodobným vysvětlením je skutečnost, že u některých pacientů buňky pankreatu v menší míře exprimují receptory CD30.
Ostatní vedlejší účinky jsou mírné. Centra intenzivní hematologicko-onkologické a transplantační péče v ČR mají s brentuximab vedotinem v léčbě relapsů po ASCT již několikaletou zkušenost, včetně komplikací a vedlejších účinků.
Obecně je terapie dobře snášena, medikace se podává ambulantně v krátkodobé infuzi. Na našem pracovišti sledujeme mladou pacientku, která je již tři roky ve třetí kompletní remisi po ukončení monoterapie BV (16 cyklů, 1,8 mg/m2 intravenózně v intervalu 3 týdnů).