Abstrakt
Spinální muskulámi atrofie (SMA) je autosomálně recesivně dědičné onemocnění postihující předčasnym zánikem motoneurony předních rohů míšních. Podle tíže onemocnění jsou popisovány tři typy SMA: SMA I, II a III.
SMA je způsobena mutacemi genu Survival Motor Neuron 1 (SMNl). Gen SMNl se nachází na chromozomu 5ql3, který obsahuje množství repetitivních sekvencí a pseudogenů.
Mezi pseudogeny je i gen SMN2, který se liší od genu SMNl pouze v 6 nukleotidech. Produktem genu SMNl a v menší míře genu SMN2 je protein SMN, který se účastní v posttranskripčním metabolismu mRNA všech buněčných typů a nepříliš známým způsobem též na metabolismu alfa-motoneuronů předních rohů míšních.
Protein SMN má několik splicingových izoforem. 90 % všech transkriptů genu SMNl je úplných a plně funkčních, mají všech 7 exonů. Opakem je situace u transkripce genu SMN2, kde pouze 10-30 % transkriptů je plné funkčních, obsahuje všech sedm exonů.
Tíže onemocnění závisí na přítomnosti množství funkčních molekul proteinu SMN. Nejčastější mutací jsou delece zahrnující u 93 % pacientů exon 7 a 8 genu SMNl.
U 3-6 % pacientů se jedná o izolovanou deleci exonu 7. Vzácnější jsou bodové mutace (1-2 % pacientů se SMA 1,4-5 % pacientů se SMA II a III), dosud bylo identifikováno asi dvacet různých bodových mutací.
Dalším mechanismem vzniku mutací v genu SMNl je genová konverze genu SMNl na gen SMN2. Tímto mechanismem se rovněž vysvětluje nárůst počtu kopií SMN2.