Korelace genotypů a fenotypů u pacientů s Duchennovou a Beckerovou muskulární dystrofií způsobenou delecemi v dystrofinovém genu
Abstrakt
U 20 pacientů s Duchennovou nebo Beckerovou muskulární dystrofií (DMD nebo BMD), kteří měli delece v dystrofinovém genu, byla sledována korelace mezi genotypem a fenotypem. Autoři vycházeli ze známé teorie, že delece rušící čtecí rámec genu vedou k DMD a delece zachovávající čtecí rámec vedou k BMD.
U 5 postižených byla podle klinického obrazu stanovena BMD a u 15 postižených DMD. Při stanovování rozsahu delecí pomocí PCR autoři předpokládali, že deleční zlomy u postižených se nacházejí mezi dvěma vedle sebe ležícími exony, z nichž jeden byl pomocí PCR detekován, zatímco druhý nikoliv.
Tak bylo ve dvacetičlenném souboru nalezeno 5 pacientů s delecemi, které zachovávaly čtecí rámec genu, a 14 pacientů s delecemi, které čtecí rámec rušily. U jednoho DMD pacienta pak byly detekovány dvě delece, z nichž jedna čtecí rámec zachovávala, zatímco druhá jej rušila.
Při porovnání genotypů a fenotypu vyšetřených pacientů nebyla zjištěna úplná korelace. U 4 pacientů s klinickým obrazem BMD byl čtecí rámec dystrofinového genu po deleci zachován, ale u jednoho pacienta byl porušen.
U 14 DMD pacientů byl čtecí rámec porušen, ale u jednoho pacienta byl zachován. Korelace genotypů a fenotypu tak byla 90 %.
Tato vysoká korelace je v souladu s teorií, že mutace rušící čtecí rámec dystrofinového genu jsou příčinou DMD fenotypu, zatímco mutace zachovávající čtecí rámec způsobují U postižených lehčí BMD fenotyp. U dvou pacientů (10 %), kde zjištěné mutace nekorelovaly s klinickými projevy, byly vysloveny hypotézy, které by diskrepance mezi genotypem a fenotypem mohly vysvětlit.
Pro vysvětlení zjištěných diskrepancí byly uvažovány další (nedetekované) mutace v dystrofinovém genu, aberantní sestřih dystrofinové mRNA, reiniciace translace z alternativního počátku, umístění delečních zlomů mimo příslušné introny a nestabilita transkripčního, resp. translačního produktu. Pro jednoznačný závěr u postižených s diskrepancemi mezi genotypem a fenotjpem je však nutné vyšetření na úrovni mRNA, resp. proteinu.