Abstrakt
Chronické onemocnění ledvin (CKD) je komplexní, klinicky heterogenní onemocnění postihující ~10 % populace. Na jeho vzniku a průběhu se podílí kombinace genetických faktorů a vlivů vnějšího prostředí.
Genetické faktory přispívají ke vzniku CKD ze 40-75 %. Jednotlivé složky genetické komponenty, tj. geny a jejich varianty, jsou postupně nalézány v rodinách s monogenními (mendelovskými) formami CKD a metodami celogenomových asociačních studií v populačních kohortách pacientů s CKD.
Následně je studován příspěvek vzácných i populačně častých genetických variant v těchto genech k rozvoji a průběhu nemoci, jak u pacientů s monogenními formami CKD, tak i v běžné populaci. V současnosti je známo ~650 monogenních forem CKD.
Jsou zodpovědné za ~70 % pediatrických a ~20 % dospělých případů. Jejich zastoupení je s výjimkou mutací v genech PKD1, PKD2, COL4A3-5, UMOD a MUC1 v populacích pacientů heterogenní a jednotlivě vzácné.
Kritickým předpokladem úspěšné diagnostiky a výzkumu je motivace, aktivní přístup a spolupráce lékařů, pacientů a specializovaných laboratoří. Základním nástrojem diagnostiky CKD je exomové sekvenování.
To v závislosti na způsobu klinického výběru pacientů umožňuje určit genetickou příčinu v ~30 % studovaných případů. U nevyřešených případů s podezřením na geneticky podmíněné CKD se zaměřujeme na lepší genetickou a funkční analýzu nalezených variant, případně jejich kombinací.
Přistupujeme k sekvenaci celého genomu a analýze nekódujících mutací. Zvláštní kapitolu představuje analýza repetitivních a homologních oblastí lidského genomu a interpretace jejich variability.
Pro ustanovení kauzality většiny takto určených genetických změn musíme provést cílenou analýzu tělních tekutin a tkání pacientů, případně vhodných buněčných a zvířecích modelů připravených metodami buněčného reprogramování nebo cílených změn genomu.