Abstract
Úvod: Rôzne stupne nedostatočnej virilizácie, vrátane gonadálnej a testikulárnej dysgenézy, nejednoznačných genitálií, miernych a ťažkých foriem hypospádie, mikropenisu, kryptorchizmu, anorchizmu a mužskej neplodnosti, sú spôsobené patogénnymi variantami v NR5A1 géne. Gén NR5A1, lokalizovaný na dlhom ramienku chromozómu 9, kóduje proteín NR5A1/SF-1. Tento proteín pôsobí ako transkripčný aktivátor. Je nevyhnutný pre pohlavnú diferenciáciu a tvorbu primárnych steroidogénnych tkanív. Prezentujeme kazuistiku rodiny s malformáciou pohlavných orgánov u syna a jeho otca. Pomocou sekvenovania novej generácie (NGS) bola nájdená paternálna patogénna varianta c.614dup p.(Gln206Thrfs*20) v géne NR5A1. Prostredníctvom umelého oplodnenia (in vitro fertilisation - IVF) mohol mať otec nášho probanda potomkov, napriek dysplázii genitálu.
Cíl: Našim cieľom bolo objasnenie genetickej príčiny u pacienta s karyotypom 46,XY a malformovaným genitálom pomocou molekulárne-genetických metód.
Materiál a metody: Vzorky pacientov boli analyzované v rámci tria prostredníctvom celoexomového sekvenovania pomocou Twist Comprehensive Exome a Twist Mitochondrial DNA panelu od spoločnosti Illumina na NovaSeq 6000 (Illumina). Na filtráciu variant sme použili virtuálny panel o 130 génoch asociovaných s poruchami vývoja pohlavia (disorders of sex development - DSD). Výsledky boli overené Sangerovým sekvenovaním.
Výsledky: U probanda a jeho otca sme identifikovali heterozygotnú patogénnu variantu c.614dup p.(Gln206Thrfs*20) v exone 4 v géne NR5A1. Varianta vedie k predčasnému terminačnému kodónu. V databázi HGMD bola 3x hodnotená ako pravdepodobne patogénna a 1x ako patogénna. Na základe dostupných informácii z databáz, VARSOME a publikácii sme identifikovanú variantu vyhodnotili ako patogénnu a kauzálnu pre fenotyp probanda.
Závěr: Varianta c.614dup p.(Gln206Thrfs*20) v exone 4 v géne NR5A1 už bola publikovaná. Avšak 3 zo 4 hlásených pacientov boli 46,XY DSD ženského fenotypu. Klinické údaje o štvrtom pacientovi/pacientke neboli zahrnuté v publikácii. Touto kazuistikou dokazujeme, že náš pacient a jeho otec nemajú prítomné dysgenetické gonády uvádzané pre patogénne varianty v géne NR5A1, ale skôr hypoplastické semenníky. Otcovi probanda, ktorý nesie spomínanú patogénnu variantu, bolo umožnené mať potomkov prostredníctvom IVF. Zároveň tieto nové informácie dokazujú, že individuálni jedinci s hypoplastickými semenníkmi a kauzálnymi variantami v géne NR5A1 môžu mať zachovanú reprodukčnú schopnosť za pomoci IVF a preimplantačnej diagnostiky.
Podpora projektu: Podporené MZ ČR - RVO, FN v Motole 00064203.